Các tác dụng bất lợi của vắc-xin COVID-19 Pfizer–BioNTech tương tự với các vắc-xin khác dành cho người lớn.[22] Trong các cuộc thử nghiệm lâm sàng, các tác dụng phụ được ghi nhận rất phổ biến[lower-alpha 1] (theo tần suất xuất hiện) là: đau và sưng tại vùng tiêm, mệt mỏi, đau đầu, đau cơ, ớn lạnh, đau khớp và sốt.[66] Phản ứng sốt hay gặp phải hơn sau liều tiêm thứ hai.[66]

Các phản ứng mẫn cảm nặng đã được quan sát trong khoảng 11 trên 1 triệu liều vắc-xin đã tiêm.[165][166] Theo một báo cáo của CDC Hoa Kỳ, 71% các trường hợp phản vệ trên xảy ra trong vòng 15 phút sau tiêm và hầu hết (81%) là ở những người có tiền sử dị ứng hoặc có phản ứng mẫn cảm.[165] Cơ quan Quản lý Dược phẩm Anh (MHRA) vào ngày 9 tháng 12 năm 2020 khuyến cáo những người có tiền sử phản ứng mẫn cảm "đáng kể" không nên tiêm vắc-xin COVID-19 của Pfizer–BioNTech.[167][168][169] Vào ngày 12 tháng 12, giới chức Canada đưa ra tuyên bố tương tự, cho rằng "Cả hai trường hợp tại Anh đều có tiền sử phản ứng mẫn cảm nặng và đã được điều trị phản vệ ngay lập tức bằng adrenaline. Cả hai đều đã bình phục."[65]

Cơ quan Quản lý Dược phẩm châu Âu thường xuyên rà soát các dữ liệu về tính an toàn của vắc-xin.[28] Trong một báo cáo công bố ngày 4 tháng 3 năm 2021, cơ quan này kết luận "lợi ích của Comirnaty trong phòng ngừa COVID-19 vẫn lớn hơn bất cứ rủi ro nào, và hiện cũng chưa cần có bất cứ thay đổi nào trong việc sử dụng vắc-xin này."[28]